Francesca Bonifazi, Direttore dell’Unità Complessa di Trapianto e Terapie Cellulari, IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna

Come è organizzata e cosa produrrà la ‘cell factory’ del Policlinico di Sant’Orsola?

L’Istituto di Ematologia Sèragnoli è tra i primi in Italia per somministrazioni di CAR-T, con 240 pazienti trattati in questi ultimi anni: 190 linfomi, 46 mielomi e 4 leucemie acute linfoblastiche. A un certo punto, abbiamo pensato di crescere ulteriormente con la produzione di CAR-T accademiche, ovvero prodotte in ambito ospedaliero/universitario a scopo no profit e all’interno di studi clinici. Tutto ciò significava sviluppare e costruire ex novo infrastrutture, tecnologie, cultura ed expertise con investimenti ad hoc per realizzare una cell factory sostenuta dalla ricerca traslazionale di nuovi costrutti e più in generale dell’immunoterapia. L’IRCCS Sant’Orsola ha investito molto per realizzare questo progetto iniziato nel 2022 con una Piattaforma di ricerca denominata Laboratorio di immunobiologia dei trapianti  e delle terapie cellulari (IBT) in cui abbiamo iniziato a fare ricerca clinica e preclinica sui pazienti ematologici sottoposti a terapia con cellule CAR-T: questo perché il nostro obiettivo è quello di produrre CAR-T nuove e di trovare nuove indicazioni, possibilmente più efficaci e che possano essere utilizzate anche per malattie del sangue che non sono attrattive per le company farmaceutiche. Tutto questo lavoro è stato propedeutico alla realizzazione della ‘cell factory’ per la quale abbiamo previsto due fasi: la prima a breve termine, con la costruzione di una cell factory di piccole dimensioni con due camere bianche, per la quale auspichiamo di iniziare la produzione entro inizio 2026; la seconda fase prevede un progetto da realizzare a medio termine con la costruzione di 8 camere bianche situate all’interno del Polo ematologico che sorgerà grazie al contributo della Fondazione Isabella Sèragnoli, accanto all’attuale Istituto Sèragnoli. Stiamo ultimando l’acquisto delle strumentazioni e abbiamo quasi completato l’arruolamento di personale competente e la formazione. Importante la collaborazione in atto con il professor Franco Locatelli del Bambino Gesù di Roma per quanto riguarda la ricerca sui prodotti CAR-T e tra le prime cose su cui lavoreremo appena pronti sarà la condivisione di alcuni studi con CAR-T accademiche. Attività resa possibile grazie alla convenzione tra l’IRCCS Sant’Orsola e l’Ospedale pediatrico Bambino Gesù proprio sulle terapie cellulari. Il Bambino Gesù è attualmente il Centro che produce il maggior numero di CAR-T in Italia e all’avanguardia in questo campo a livello internazionale. Il personale è altamente qualificato, in genere si tratta di biologi e biotecnologi con formazione ad hoc posizionati in tre aree principali: la produzione, che si svolge attraverso un articolato processo di manipolazione dei linfociti T prelevati dal paziente nelle camere bianche seguendo un rigido protocollo operativo; il quality check, che prevede una serie di controlli sulla qualità del prodotto CAR-T; infine, la quality assurance, per verificare che tutte le procedure siano state attuate secondo i criteri stabiliti dagli enti regolatori.

Quello che porta le CAR-T dal laboratorio al letto del paziente è un percorso molto complesso e articolato, diverso da tutte le altre terapie. Come e dove vengono somministrate queste terapie?

Il paziente selezionato dagli ematologi viene ricoverato nella nostra Unità di trapianto e quando il prodotto CAR-T ottenuto dai suoi linfociti è pronto, viene trattato con una blanda chemioterapia. Quindi le cellule CAR-T vengono scongelate e infuse tramite un catetere venoso centrale nello stesso paziente, che a quel punto viene monitorato per controllare i parametri vitali e intervenire qualora si manifestino complicanze. In seguito, se tutto va bene, il paziente viene dimesso e seguito in regime ambulatoriale. Le CAR-T possono essere somministrate solo in Centri autorizzati, come il nostro.

Quali sono i requisiti dei Centri autorizzati alla somministrazione delle terapie CAR-T?  Quali sono le maggiori criticità da superare soprattutto in termini di sicurezza ed effetti collaterali delle CAR-T?

I Centri autorizzati alla somministrazione delle terapie CAR-T devono rispondere a precisi criteri: autorizzazione JACIE per il trapianto allogenico, certificazione CNT/CNS sempre per trapianto allogenico, disponibilità di una terapia intensiva, expertise nel campo, costruzione di un gruppo multidisciplinare (CAR-T Team). Questi cinque criteri sono stati identificati con l’obiettivo di affidare i pazienti a chi ha expertise specifica nella gestione del paziente immunodepresso ed esperienza nella gestione di un prodotto cellulare. Le CAR-T sono prodotti cellulari, riconosciuti come farmaci, che necessitano della catena del freddo e di una criobanca accreditata e, quindi, disponibili solo all’interno di ospedali in cui ci sia un programma trapianto accreditato. L’elemento sicurezza fino a qualche tempo fa rappresentava la nostra maggiore preoccupazione: oggi le cose sono cambiate, siamo molto più tranquilli grazie all’esperienza accumulata; conosciamo bene le complicanze e sappiamo come affrontarle e gestirle. A proposito di complicanze, abbiamo scoperto, primi al mondo, che ci sono alcune piccole strutture subcellulari chiamate nano vescicole che esprimono il CAR e che possono informarci, già dopo un’ora dalla infusione, se il paziente andrà incontro a una importante complicanza neurologica, la cosiddetta ICANS, che normalmente avviene dopo 5 giorni dalla infusione di CAR-T. Invece, la criticità maggiore attualmente è l’efficacia, in quanto pur essendo potenti ed efficaci, le CAR-T a volte falliscono e questo è il problema importante che richiede la nostra maggiore attenzione sia in termini clinici sia in termini di ricerca.