Piera Angelillo, Ematologa UO di Ematologia e Trapianto di Midollo, IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano

Quello che porta le CAR-T dal laboratorio al letto del paziente è un percorso molto complesso e articolato, diverso da tutte le altre terapie. Come e dove vengono somministrate queste terapie?

Le terapie CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-cell) hanno introdotto nel panorama dell’immunoterapia antineoplastica un approccio rivoluzionario, che prevede non più la “semplice” somministrazione di un farmaco, quanto piuttosto la proposta di un programma di trattamento in fasi sequenziali ma distinte. Per quanto riguarda le CAR-T autologhe, attualmente disponibili commercialmente, il percorso prevede infatti la raccolta tramite aferesi dei linfociti T del paziente, la loro ingegnerizzazione ed espansione e la successiva reinfusione del prodotto previa chemioterapia linfodepletiva di condizionamento. Ognuna di queste fasi coinvolge processi altamente complessi ed interdipendenti, che si svolgono in luoghi fisicamente distinti, sono gestiti da equipe diverse e devono avvenire a timing predefiniti, richiedendo un lavoro di logistica che talora esula da competenze sanitarie in senso stretto. L’indicazione a CAR-T viene generalmente posta dallo specialista che segue il malato, sia in un centro di riferimento per CAR-T ma anche e ormai sempre più spesso in Centri ematologici di primo e secondo livello, che devono poi riferire il paziente presso un centro hub per ricevere il trattamento. Questa interfaccia è il primo momento critico per la gestione del malato, in quanto la conoscenza della malattia e del singolo paziente maturata nel percorso terapeutico deve essere trasferita in maniera quanto più approfondita e puntuale possibile. In questa ottica, la disponibilità di personale dedicato ai pazienti da avviare a CAR-T anche presso i Centri di invio rappresenta uno strumento molto utile e purtroppo non sempre disponibile.

Una volta concordata l’indicazione, il “Patient Journey” prosegue presso il Centro CAR-T, dove il paziente viene sottoposto a valutazioni di eleggibilità che coinvolgono anche il personale del Centro Aferesi e gli altri specialisti del team multidisciplinare. Qualora l’esito delle valutazioni fosse positivo, viene programmata la procedura di raccolta dei linfociti. A seconda dell’aggressività clinica della malattia, è possibile che il paziente necessiti di terapia di contenimento dopo la linfocitoaferesi; tale terapia può essere somministrata anche presso l’eventuale Centro di invio e viene soprannominata bridging therapy. Un concetto emergente è quello di terapia di holding, che può essere somministrata prima della raccolta dei linfociti nei casi in cui la malattia fosse troppo rapidamente progressiva e non lasciasse il tempo per le necessarie valutazioni di eleggibilità. Sia bridging che holding therapy devono essere scelte e somministrate con la massima cautela, con lo scopo di preparare il paziente al meglio alla terapia cellulare, riducendo il carico di malattia quanto possibile o arrestandone la progressione, senza compromettere il suo stato di salute generale e generando complicanze. Per quanto riguarda la reinfusione delle CAR-T questo passaggio deve avvenire in unità specializzate in terapie cellulari e genetiche. Attualmente il prodotto viene infuso in regime di ricovero e sempre in ricovero ordinario vengono gestite le circa due settimane successive. Esistono esperienze di gestione outpatient sia di reinfusione che di gestione del periodo immediatamente post CAR-T, ma è verosimile che tale approccio potrà comunque essere destinato solo a pazienti a basso rischio di complicanze acute e una volta disponibili percorsi dedicati che consentano l’eventuale ricovero in tempi brevi in ambiente specialistico qualora dovesse manifestarsi una complicanza.

Altro aspetto è quello del monitoraggio post CAR-T, che prevede due livelli: la precoce identificazione di eventuali recidive/progressioni al fine di non precludere opportunità terapeutiche successive ed il follow-up per potenziali effetti tossici sia a breve che medio e lungo termine. Il follow-up viene attualmente gestito presso il Centro CAR-T in un ambulatorio dedicato e specializzato, soltanto per i primi 100 giorni.

Quali sono i requisiti dei Centri autorizzati alla somministrazione delle terapie CAR-T?  Quali sono le maggiori criticità da superare soprattutto in termini di sicurezza ed effetti collaterali delle CAR-T?

I Centri autorizzati a somministrare CAR-T sono Unità specializzate in terapie cellulari e genetiche, dove sono standardizzati percorsi che garantiscono la catena di custodia ed identità del materiale dalla sua raccolta alla reinfusione. Tali percorsi sono garantiti da complessi processi di accreditamento del Centro sia a livello extra nazionale che regionale, attraverso cui vengono condivisi ed applicati percorsi terapeutico-assistenziali e sistemi di qualità.

Mentre in passato veniva messo un accento in particolare sulle tossicità acute, la sindrome da rilascio citochinico e la neurotossicità sopra tutte, il diffuso utilizzo di questo trattamento nella pratica clinica ha acceso i riflettori anche sui potenziali effetti collaterali a medio e lungo termine, come le complicanze infettive e le citopenie prolungate. Queste complicazioni possono avvenire anche a distanza di molti mesi dalla somministrazione del trattamento, possono presentarsi a vari gradi di severità e richiedere l’impiego di consistenti risorse sanitarie.