Paolo Corradini, Direttore Divisione di Ematologia, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori (INT) di Milano, Cattedra di Ematologia, Università degli Studi di Milano e Presidente SIE – Società Italiana di Ematologia

Cinque anni fa veniva somministrata per la prima volta in Italia una terapia CAR-T, la prima terapia genica anticancro. Cosa sono esattamente le CAR-T e quali sono le peculiarità del meccanismo d’azione di queste terapie? Per quali tumori del sangue sono indicate?

Con il termine CAR-T si intende una immunoterapia che utilizza i linfociti T, una sottopopolazione di globuli bianchi che ci difendono dalle infezioni e dai tumori, ma che nei pazienti con malattie del sangue non sono più in grado di svolgere l’azione di difesa. I linfociti T, prelevati dal paziente almeno un mese prima dell’infusione tramite procedura di linfocitoaferesi, vengono successivamente ingegnerizzati, ossia modificati geneticamente in laboratorio. Quindi, reinfusi nel paziente attraverso una somministrazione endovenosa, i linfociti T modificati si espandono e sono in grado di riconoscere una molecola presente sulla superficie delle cellule tumorali, il cosiddetto CD19 nelle leucemie e nei linfomi o il BCMA nel mieloma, e di eliminarle attraverso l’attivazione della risposta immunitaria. Le terapie CAR-T vengono utilizzate per alcune leucemie, come la leucemia linfoblastica acuta, per alcuni linfomi, come i linfomi aggressivi, il linfoma mantellare e il linfoma follicolare e nel mieloma multiplo. Le CAR-T stanno rapidamente rivoluzionando la storia clinica di alcune patologie onco-ematologiche. La sfida è capire quali pazienti hanno maggiori probabilità di trarne beneficio, con risposte durature e complete. L’iter che porta alla produzione delle CAR-T è complesso e questo le rende particolarmente costose, sebbene nell’ultimo anno e mezzo i prezzi si siano quasi dimezzati.

La somministrazione delle CAR-T necessita di un preciso protocollo clinico ed organizzativo: quanti sono in Lombardia e in Italia i centri di riferimento dove i pazienti possono avere a disposizione queste terapie? Quanti sono ad oggi i pazienti trattati?

In Lombardia i Centri sono 10, forse un quantitativo esagerato, e coprono ampiamente non solo il fabbisogno della regione ma anche quello di altre regioni italiane; difatti si osserva una certa migrazione sanitaria. In tutta Italia oramai si contano oltre 40 Centri, diffusi sul territorio nazionale, anche se non tutti sono in grado di somministrare tutte le CAR-T approvate e disponibili in commercio. In Italia è requisito fondamentale previsto dalla normativa internazionale e nazionale, che le CAR-T vengano infuse nelle ematologie dotate di un Centro trapianti accreditato per il trapianto allogenico; questo per tutelare i pazienti garantendo la massima sicurezza e poter intervenire tempestivamente in caso di complicanze. Ad oggi in Italia i pazienti trattati con CAR-T sono all’incirca 1.400: dobbiamo considerare anche che si parla di una terapia nata alla fine del 2019 e che per un certo periodo era in funzione solo il nostro centro, poi gradualmente si sono aggiunti gli altri Centri in una sorta di curva incrementale.

In questi anni la ricerca sulle CAR-T è andata avanti, aprendo nuove prospettive per l’utilizzo di queste terapie per i tumori oncoematologici e anche nelle prime linee di trattamento. Quali sono le evidenze raccolte in questo senso? Ci sono dati attendibili e significativi sull’utilizzo delle CAR-T nel linfoma follicolare e nel mieloma multiplo?

Assolutamente sì. Bisogna dire che già oggi circa il 50% delle leucemie linfoblastiche acute ed il 40% dei linfomi a grandi cellule B vengono guariti da questa terapia. Le cellule CAR-T sono una delle strategie più innovative e promettenti per il trattamento delle patologie ematologiche refrattarie. A parte gli studi registrativi che hanno portato alla registrazione e alla disponibilità del prodotto, sono oramai molti i dati di real life, quelli derivanti dalla pratica clinica dei vari Centri nei diversi Paesi, che dimostrano come nel linfoma follicolare le CAR-T funzionano molto bene, e altrettanto bene nel mieloma multiplo, anche se non con gli stessi risultati dei linfomi. I dati di risposta e di sopravvivenza nelle malattie refrattarie fin qui raccolti dimostrano risultati molto incoraggianti, in particolare per la sopravvivenza a lungo termine dove per i linfomi aggressivi e le leucemie linfoblastiche acute si è raggiunto oltre i cinque anni, mentre per le terapie iniziate due anni fa i tempi di osservazione sono ancora troppo esigui per avere dati maturi; purtroppo, questo è da addebitare al grave ritardo burocratico che abbiamo avuto in Italia. Nel complesso, quindi, assistiamo ad un’evoluzione positiva anche se un po’ faticosa. Le evidenze dimostrano che le CAR-T funzionano laddove non funzionava più niente: il cardine di queste terapie è che esse viaggiano sul confine dell’estremo, dove non c’è più niente da fare rimangono l’ultima opzione di trattamento. Il risultato è arrivato, finalmente le CAR-T sono disponibili con il sistema sanitario nazionale per tutti coloro che ne hanno bisogno, ma il lavoro è in costante itinere.