[lid] Giuseppe Astori – Direttore Laboratorio di Terapie Cellulari Avanzate (LTCA) AULSS8 Berica Unità Operativa Complessa di Ematologia Ospedale di Vicenza – e Francesca Elice – Responsabile Medico Laboratorio di Terapie Cellulari Avanzate (LTCA) AULSS8 Berica Unità Operativa Complessa di Ematologia Ospedale di Vicenza. 

Domanda: Qual è l’importanza e il ruolo di AIL nel sostegno alla Ricerca Scientifica, motore di tutti gli avanzamenti fino ad oggi raggiunti nell’ambito delle malattie ematologiche, anche attraverso i lasciti solidali dei tanti sostenitori e benefattori? 

L’AIL – Associazione Italiana contro leucemie, linfomi e mieloma opera attraverso le sue 83 sezioni provinciali sostenendo importanti progetti di ricerca in tutta Italia. Esiste una collaborazione storica tra la nostra Divisione di Ematologia e la sezione AIL di Vicenza che promuove e supporta attività volte al miglioramento dell’assistenza ai malati accogliendo presso la casa alloggio AIL i pazienti non residenti e i loro familiari che devono affrontare lunghi periodi di cura, organizza il servizio di cure domiciliari per i pazienti che possono essere curati nella propria abitazione, sostiene altri servizi socio sanitari nonché attività di sostegno alla ricerca scientifica. Il supporto alla ricerca comprende un costante aiuto rivolto al laboratorio di Terapie Cellulari Avanzate attraverso il finanziamento per il personale e per specifici progetti o protocolli clinici nell’ambito della ricerca traslazionale. L’AIL è per noi un partner fondamentale sul quale sappiamo di poter assolutamente contare. 

Domanda: La vostra Divisione di Ematologia ha vinto il Bando istituito da AIL Nazionale nel 2021 a seguito di un importante lascito, con il progetto “Trattamento dei Linfomi non-Hodgkin aggressivi recidivanti/refrattari mediante infusione di cellule killer indotte da citochine (IK) autologhe redirette specificamente contro l’antigene CD20 mediante l’utilizzo dell’anticorpo monoclonale Obinutuzumab”.  Qual è il razionale dello studio? 

L’assegnazione del premio relativo al Bando in memoria della Signora Rossana Benvenuti, è stato centrale perché ci ha permesso di sostenere i costi della ricerca sul progetto CIK (Cytokine Induced Killer Cells) in particolare nella prima fase di traslazione clinica. 

È importante fare una premessa: il nostro laboratorio di Terapie Cellulari Avanzate è uno dei pochi in Italia a possedere un’autorizzazione rilasciata dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) a produrre i cosiddetti “prodotti medicinali di terapia avanzata”. Questo significa che nel nostro laboratorio è possibile realizzare dei farmaci “a base di cellule”. Nella nostra “cell factory”, possiamo passare direttamente dalla ricerca preclinica alla produzione delle cellule da testare sui pazienti. Questo anche grazie all’alta professionalità del nostro personale, in parte supportato dalla sezione AIL di Vicenza. 

Più in dettaglio, nell’immunoterapia dei tumori, è possibile utilizzare le cellule del paziente, opportunamente istruite, a diventare dei killer per la sua stessa malattia. Ne sono un esempio le cellule T modificate geneticamente con un recettore chimerico per l’antigene anti-CD19 (CAR-T). 

Nel nostro laboratorio, in stretta collaborazione con l’Immunologia dell’Istituto Oncologico Veneto guidata dal Prof. Antonio Rosato, da molti anni studiamo l’azione antitumorale di alcuni linfociti detti Cytokine Induced Killer Cells (CIK) nella terapia del linfoma.  

Le CIK sono cellule che produciamo in laboratorio, dopo opportuna stimolazione, partendo dai linfociti del paziente e che sono in grado di riconoscere e distruggere le cellule tumorali del linfoma del paziente stesso dopo essere state re-infuse insieme a un anticorpo specifico per la malattia.  È una terapia detta “autologa” perché si usano i linfociti del paziente come origine delle CIK. Più in dettaglio, questo progetto ha ottimizzato l’azione delle cellule CIK usando un anticorpo specifico già usato nella pratica clinica per indirizzarle verso il tumore. Infatti, la cellula CIK riesce a legarsi all’anticorpo, il quale riconosce il tumore e riesce a guidare la cellula killer con grande precisione ed efficacia verso la malattia. È un esempio di collaborazione virtuosa tra due laboratori pubblici al servizio del Paese. Il supporto di AIL in questo senso è stato ed è assai rilevante. 

Domanda: Entriamo nel dettaglio delle cellule CIK. Di cosa si tratta? Come è strutturato lo studio, quanto dura e quali sono i risultati preliminari? 

Le cellule CIK (Cytokine Induced Killer Cells) sono un tipo particolare di linfociti che presentano caratteristiche sia del sistema immunitario innato (prima barriera difensiva contro microbi o cellule tumorali) che del sistema immunitario adattativo (specifico, si attiva solo dopo il contatto con il microbo o cellula tumorale). Non essendo specifiche, le CIK possiedono la capacità di riconoscere vari tipi di tumori, solidi o ematologici ma risparmiano i tessuti normali e le cellule staminali del midollo osseo. Diversi trial clinici hanno dimostrato l’efficacia terapeutica e la bassa tossicità delle infusioni di cellule CIK, supportandole come popolazione cellulare molto promettente per l’immunoterapia. 

Le cellule CIK sono già state ampiamente utilizzate in studi preclinici e clinici dove hanno mostrato bassissima tossicità, ma la novità emersa dagli studi dell’Istituto Oncologico Veneto è che tali cellule risultano molto più attive se combinate con anticorpi monoclonali (cioè tutti indirizzati verso lo stesso bersaglio) e che tali cellule si possono facilmente espandere partendo dalle cellule mononucleate del sangue del paziente, in modo economico e sicuro. 

Grazie al finanziamento di questo progetto siamo riusciti a traslare in clinica le scoperte ottenute in laboratorio. Lo studio prevedeva due fasi nell’arco di un anno:  

1. mettere a punto secondo norme di buona fabbricazione (GMP) l’espansione delle cellule CIK e ottenere l’autorizzazione alla loro produzione dall’Agenzia regolatoria AIFA. 
2. Ottenere l’autorizzazione per l’uso clinico e somministrare le CIK combinate all’anticorpo ad alcuni pazienti che non avessero altre valide opzioni terapeutiche per valutarne l’effetto sull’uomo. 

Siamo riusciti a concludere con successo la prima fase dello studio, ottenendo l’autorizzazione alla produzione di CIK presso il nostro Laboratorio di Terapie Cellulari Avanzate (LTCA)/Officina Farmaceutica dell’Ospedale di Vicenza e stiamo procedendo con la seconda fase. Infatti, siamo riusciti a portare questa terapia nella clinica trattando il primo paziente e preparando le cellule CIK per altri pazienti. I primi risultati clinici sono incoraggianti e ci spingono ad andare avanti verso una sperimentazione più ampia. 

Domanda: In che consiste l’originalità di questo studio? Quali obiettivi si propone di raggiungere lo studio? Quali potranno essere gli sviluppi futuri legati a queste innovative terapie? 

L’originalità del nostro approccio sta nel fatto che è possibile produrre il farmaco-cellula CIK a partire da un normale prelievo di sangue, senza necessità di procedure di aferesi e senza dover ingegnerizzare le cellule. Il costo di produzione, quindi, è molto ridotto rispetto a quello di una cellula CAR-T. Da pochi milioni di linfociti, siamo in grado di ottenere miliardi di cellule killer in due settimane. Inoltre, cambiando l’anticorpo, è possibile indirizzare la cellula verso altri tipi di tumore, pertanto, in prospettiva, il nostro approccio potrà essere utilizzato anche nella terapia dei tumori solidi.   

Il nostro intento è anche quello di ridare centralità alla ricerca pubblica producendo nelle cell factory ospedaliere o accademiche come la nostra di Vicenza delle nuove immunoterapie per patologie che per la loro rarità non sono interessanti per l’industria farmaceutica. Produrre queste cellule in un ambiente pubblico significa un grande risparmio economico per il nostro Sistema Sanitario Nazionale.