(AGENPARL) – Mon 23 June 2025 *COMUNICATO STAMPA*
*UNA NUOVA PROSPETTIVA TERAPEUTICA DEL COLON-RETTO*
*QUANDO LA TERAPIA “ADDESTRA” IL SISTEMA IMMUNITARI*
*Un team di ricercatori dell’IFOM, dell’Università di Torino e
dell’Università degli Studi di Milano, in collaborazione con il Memorial
Sloan Kettering Cancer Center di New York, l’Ospedale San Raffaele e
l’Istituto di Candiolo, ha individuato una strategia innovativa per rendere
i tumori del colon-retto sensibili all’immunoterapia, combinando due
chemioterapici specifici. La scoperta, resa possibile grazie al sostegno
dell’European Research Council (ERC) e della Fondazione AIRC, è stata
pubblicata sull’autorevole rivista scientifica Cancer Cell e apre nuove
possibilità terapeutiche per il tumore al colon-retto.*
Il problema che affligge, ancora oggi, migliaia di pazienti oncologici è
rappresentato dalla mancanza di terapie efficaci sebbene enormi passi
avanti siano stati fatti. L’immunoterapia rappresenta una vera rivoluzione
in oncologia negli ultimi 15 anni, incrementando le possibilità di cura per
pazienti con melanoma, tumore del rene e alcune forme di cancro al polmone.
Tuttavia, quando si tratta di tumore del colon-retto metastatico, questa
terapia innovativa funziona solo in meno del 5% dei pazienti. La ragione
sta nelle caratteristiche molecolari specifiche di questo tipo di cancro,
che lo rendono praticamente “invisibile” al sistema immunitario.
“Da circa dieci anni nei nostri laboratorio studiamo una categoria di
tumori che presentano un sistema di riparazione del DNA difettoso,
chiamato *mismatch
repair*”, spiega Alberto Bardelli, Direttore Scientifico di IFOM e
Professore Ordinario del Dipartimento di Oncologia dell’Università di
Torino, coordinatore dello studio. “Questi tumori definiti immunoresponsivi
– prosegue Giovanni Germano, Ricercatore di IFOM e Professore associato di
Istologia all’Università Statale di Milano, che ha coordinato lo studio
insieme a Bardelli – sono particolari perché, a causa di questo difetto,
accumulano centinaia di mutazioni che creano nuovi antigeni, ovvero
molecole che funzionano come ‘bandierine rosse’ per richiamare l’attenzione
del sistema immunitario.”
L’obiettivo era quindi trovare un modo per trasformare i tumori “freddi”,
che il sistema immunitario non riesce a vedere, in tumori “caldi” che
invece può attaccare efficacemente. “In questa fase sperimentale, grazie al
sostegno di Fondazione AIRC, avevamo già scoperto che alcuni farmaci come
la temozolomide riescono a far emergere nel tumore le cellule in grado di
presentare quelle bandierine rosse, quelle che il sistema immunitario
riesce ad attaccare meglio – spiega Bardelli. – Il problema era che questo
approccio funzionava solo per una piccola parte dei pazienti: meno del 20%
di chi ha un tumore al colon-retto metastatico.”
“Partendo da queste considerazioni, quattro anni fa abbiamo avviato un
percorso di studio innovativo. – illustra Pietro Paolo Vitiello,
Ricercatore IFOM e Oncologo medico presso l’Università di Torino, primo
autore dello studio pubblicato su *Cancer Cell* – Abbiamo pensato di
osservare cosa succede quando esponiamo le cellule tumorali a specifiche
combinazioni di chemioterapici.”
La svolta è arrivata studiando la combinazione di due farmaci: la
temozolomide, già nota per la sua capacità di selezionare cellule con
difetti nel riparo del DNA, e il cisplatino. “La combinazione di questi due
chemioterapici – prosegue Vitiello – riesce a indurre nelle cellule
tumorali uno stato adattativo particolare. Per sfuggire all’azione
distruttiva dei farmaci, infatti, le cellule riducono la loro capacità di
riconoscere e riparare i danni al DNA”.
Il meccanismo di difesa del tumore si trasforma paradossalmente in una
vulnerabilità: “Le cellule trattate con questa combinazione – aggiunge
Germano – hanno iniziato ad accumulare un numero elevatissimo di mutazioni,
creando così tantissime nuove proteine, situazione simile a quando un
batterio o un virus invadono da estranei il nostro organismo. È come se il
tumore, nel tentativo di proteggersi dalla chemioterapia, si fosse reso
riconoscibile e attaccabile dal sistema immunitario.”
Ma i benefici non si fermano qui: “Grazie ad una collaborazione con
l’Ospedale San Raffaele – illustra Vitiello – abbiamo osservato che la
combinazione di cisplatino e temozolomide è in grado di modificare anche
l’ambiente circostante il tumore, il cosiddetto microambiente tumorale,
rendendolo più favorevole all’attivazione della risposta immunitaria contro
il cancro”.
La ricerca, sostenuta dall’Advanced Grant “TARGET” erogato dall’European
Research Council e da un finanziamento della Fondazione AIRC, non è rimasta
confinata ai laboratori: grazie a una collaborazione con il gruppo di Luis
Diaz al Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York, i primi 18
pazienti sono già stati trattati con questo approccio chemioterapico
sperimentale.
“Il passaggio dai laboratori ai pazienti ha prodotto i primi risultati
incoraggianti. – sottolinea Bardelli – le analisi dei campioni ematici di
questi pazienti ci confermano che il trattamento funziona: aumenta
effettivamente le mutazioni nelle cellule tumorali. Tuttavia – precisa lo
scienziato – è ancora necessario un lavoro di ottimizzazione prima di poter
proporre questo nuovo regime terapeutico a un numero maggiore di pazienti.”
Questa scoperta rappresenta un cambio di paradigma significativo: invece di
combattere direttamente i meccanismi di resistenza del tumore, i
ricercatori hanno imparato a sfruttarli. “Possiamo pensare – riflette
Bardelli – a trattamenti sempre più personalizzati che guidino l’evoluzione
delle cellule tumorali verso uno stato che è più facilmente trattabile con
le terapie immunologiche a disposizione.”
Il prossimo passo? “sarà di valutare – anticipa Bardelli – altre strategie
per rendere i tumori più sensibili all’immunoterapia, agendo sia sulla
produzione degli antigeni tumorali che sull’interazione tra sistema
immunitario e cancro.”
“Questo lavoro dimostra quanto sia importante accorciare le distanze tra le
scoperte biologiche e l’applicazione clinica”, conclude lo scienziato “È un
risultato che non sarebbe stato possibile senza il programma IFOM dedicato
ai Medici-Ricercatori, di cui Vitiello è stato parte integrante fin dal suo
arrivo nel nostro istituto. Un programma che crea figure professionali
dalle competenze trasversali e fortemente traslazionali.”
*APPROFONDIMENTO SCIENTIFICO *
*Il ruolo del sistema mismatch repair (MMR).* I tumori con alterato sistema
di riparo del DNA mismatch repair rappresentano il prototipo dei tumori
responsivi all’immunoterapia. Questo perché a causa dell’alterato riparo
del DNA, questi tumori accumulano centinaia di mutazioni che portano alla
formazione di nuovi antigeni, molecole di derivazione proteica in grado di
attirare l’attenzione del sistema immunitario.
*Meccanismo molecolare della scoperta* L’aggiunta di cisplatino alla
temozolomide induce nelle cellule tumorali uno stato in cui il riparo del
DNA è depotenziato. I due chemioterapici inducono numerosissime mutazioni
al DNA tumorale, spingendo le cellule tumorali a ridurre la capacità di
riconoscere e riparare i danni al DNA per sfuggire all’azione dei farmaci.
Questo adattamento, che protegge transitoriamente le cellule dall’effetto
della chemioterapia, crea però una nuova vulnerabilità sfruttabile
terapeuticamente, rendendo i tumori più riconoscibili al sistema
immunitario e più sensibili all’immunoterapia.
*I due chemioterapici protagonisti*
– *Temozolomide*: farmaco alchilante che danneggia il DNA delle cellule
tumorali introducendo lesioni specifiche. È efficace contro tumori con
specifiche caratteristiche molecolari, ed è attualmente utilizzato
principalmente nel trattamento di alcuni tumori cerebrali.
– *Cisplatino*: composto a base di platino che forma legami crociati con
il DNA, impedendo la replicazione cellulare. È uno dei chemioterapici più
utilizzati in oncologia per il trattamento di tumori solidi come quelli del
testicolo, dell’ovaio, della vescica e del polmone.
*Modifiche del microambiente tumorale* I tumori sono costituiti sia da
cellule tumorali che da cellule dell’organismo che circondano e
interagiscono con esse, come quelle del sistema immunitario, che
costituiscono il cosiddetto “microambiente tumorale”. La combinazione di
cisplatino e temozolomide è in grado di modificare le caratteristiche delle
cellule presenti microambiente tumorale, potenziando gli elementi in grado
di sostenere l’attivazione immunitaria contro il tumore.
—-
Sezione Comunicazione Digitale e Media Relations
Area Comunicazione
Direzione Generale
Università di Torino
Area Relazioni Esterne e con i Media
Università degli Studi di Torino
Settore Relazioni con i Media