(AGENPARL) - Roma, 13 Novembre 2024

Le terapie CAR-T

Le CAR-T (acronimo dall’inglese “Chimeric Antigen Receptor T cell therapies”, ovvero Terapie a base di cellule T che esprimono un Recettore Chimerico per Antigene) sono terapie cellulari innovative personalizzate. Le cellule CAR-T vengono ottenute mediante una modificazione genetica dei Linfociti T di un paziente che vengono resi capaci di riconoscere in modo specifico le cellule tumorali.

Le CAR-T fanno parte delle cosiddette terapie avanzate e nello specifico sono terapie in parte cellulari, in quanto utilizzano linfociti T del paziente, in parte geniche, in quanto i linfociti T vengono modificati geneticamente.

Come funzionano

Il meccanismo d’azione delle CAR-T si basa su un concetto semplice e rivoluzionario al tempo stesso: combattere i tumori “armando” il sistema immunitario del paziente in modo da indurre una potente risposta immunitaria capace di riconoscere ed eliminare le cellule tumorali.

Specifiche cellule immunitarie, i linfociti T, vengono prelevate dal sangue del paziente, modificate geneticamente e coltivate in laboratorio per essere poi reinfuse nel paziente stesso, pronte per attivare la risposta del sistema immunitario contro il tumore. La tecnologia CAR-T è stata sviluppata in diversi centri accademici degli Stati Uniti. Il primo trattamento con queste cellule è stato eseguito nel 2012 negli Stati Uniti presso l’Università della Pennsylvania, in una bambina di 7 anni con Leucemia Acuta Linfoblastica divenuta resistente ai trattamenti chemioterapici convenzionali.

Come vengono somministrate

La procedura che porta alla realizzazione delle CAR-T è costituita da un complesso procedimento in più tappe: prelievo dei linfociti del paziente, ingegnerizzazione genetica, pre-trattamento con chemioterapia del paziente, infusione e monitoraggio.

1. Prelievo: il primo passo della produzione delle CAR-T si svolge nei Centri trasfusionali autorizzati per la raccolta dei leucociti. La raccolta è chiamata leucaferesi e consente di isolare i leucociti dal sangue dei pazienti mediante un separatore cellulare. I leucociti così ottenuti vengono inviati nei laboratori (Cell factories), altamente specializzati e certificati dalle autorità competenti per eseguire la manipolazione genetica e l’espansione delle cellule.
2. Ingegnerizzazione genetica: i linfociti del paziente vengono modificati geneticamente e attivati attraverso l’introduzione di un gene ricombinante che viene trasportato da un virus inattivato all’interno del nucleo. Questa manipolazione induce l’espressione sulla superficie dei linfociti del Recettore Chimerico dell’Antigene (CAR), grazie alla quale i linfociti T modificati sono in grado di riconoscere un antigene specifico presente sulla superficie delle cellule tumorali e legarsi ad esse.
3. Preparazione del paziente: prima dell’infusione delle cellule CAR-T, il paziente è ricoverato e sottoposto ad una chemioterapia che ha lo scopo di abbattere il numero di linfociti circolanti, indurre la produzione di alcuni fattori di crescita specifici per i linfociti. In questo modo i linfociti T geneticamente modificati potranno espandersi rapidamente nell’organismo del paziente.
4. Infusione: le cellule CAR-T vengono infuse nel paziente in un processo simile ad una trasfusione di sangue.
5. Monitoraggio: dopo l’infusione, i pazienti rimangono ricoverati nel Centro che ha effettuato l’infusione per alcuni giorni (o settimane) per il monitoraggio delle condizioni di salute e degli eventuali eventi avversi.

Patologie trattate

Le terapie CAR-T sono la prima forma di terapia genica approvata per il trattamento della Leucemia Linfoblastica B Acuta refrattaria o in ricaduta in pazienti pediatrici e giovani adulti fino a 25 anni e alcune forme aggressive di Linfoma non Hodgkin in fase avanzata.

Le CAR-T rappresentano un’opzione terapeutica in quei pazienti nei quali le precedenti strategie terapeutiche standard (chemioterapia e trapianto di cellule staminali emopoietiche) hanno fallito.

Attualmente le terapie CAR-T che hanno ottenuto l’autorizzazione all’immissione in commercio nell’Unione Europea sono:

• Tisagenlecleucel (Tisa-cel), il cui nome commerciale è Kymriah, per il trattamento di pazienti pediatrici e giovani adulti fino a 25 anni di età con LLA (Leucemia Linfoblastica Acuta) a cellule B e il trattamento di pazienti adulti con Linfoma diffuso a grandi cellule B (autorizzata anche in Italia dall’AIFA);
• Axicabtagene ciloleucel (Axi-cel), il cui nome commerciale è Yescarta, indicato nel Linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B e per il trattamento di pazienti adulti con Linfoma diffuso a grandi cellule B (autorizzata anche in Italia dall’AIFA) e con Linfoma a cellule B di alto grado (quest’ultima approvata solo dalla Commissione europea);
• Brexucabtagene autoleucel (Brexu-cel), conosciuto con il nome di Tecartus, per il Linfoma mantellare recidivante o refrattario (autorizzata anche in Italia dall’AIFA); prevista prossima rimborsabilità per la Leucemia Linfoblastica Acuta (LLA) dell’adulto sopra i 25 anni di età;
• Idecabtagene vicleucel, per il trattamento dei pazienti adulti con Mieloma Multiplo recidivante e refrattario (approvata dalla Commissione europea). Attualmente non rimborsata dal SSN;
• Lisocabtagene maraleucel, per il trattamento dei pazienti adulti con forme di Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), Linfoma primario mediastinico a grandi cellule B (PMBCL) e Linfoma follicolare di grado 3B (FL3B) recidivanti o refrattari a due o più linee terapeutiche (approvata dalla Commissione europea);
• Ciltacabtagene autoleucel, per il trattamento del Mieloma Multiplo recidivato e refrattario (approvata dalla Commissione europea). Attualmente non rimborsata dal SSN.

Leucemia Linfoblastica Acuta

La LLA è una malattia peculiare dell’età pediatrica e rappresenta il tumore più frequente nei bambini, con una stima di 3-4 casi ogni 100.000 persone al di sotto dei 18 anni di età. L’incidenza presenta un picco entro i 10 anni di età, per calare nell’età adulta ed aumentare un poco di nuovo al di sopra dei 50 anni, rimanendo comunque una malattia rara.

Attualmente i pazienti sono trattati in prima linea con protocolli polichemioterapici intensivi, che garantiscono probabilità di guarigione superiori all’85%. Nei pazienti ad alto rischio o non rispondenti o in recidiva dopo trattamento iniziale, la seconda linea di trattamento standard è rappresentata dal trapianto di cellule staminali emopoietiche da donatore compatibile. Le percentuali di guarigione in questo caso sono inferiori.

Linfoma non Hodgkin

I LNH rappresentano globalmente il 4-5% delle nuove diagnosi di neoplasia nella popolazione occidentale e in Italia sono la quinta forma di cancro più comune negli uomini e la sesta nelle donne. L’età mediana di insorgenza è compresa tra i 50 e 70 anni e l’incidenza tende ad incrementare con l’aumentare dell’età. Tuttavia, il LNH può presentarsi ad ogni età. In Italia si calcolano 15-18 nuovi casi per 100.000 abitanti ogni anno.

I LNH si suddividono in diversi sottotipi a seconda delle cellule del sistema immunitario da cui derivano: nell’85% dei casi originano dai linfociti B.

Il Linfoma non Hodgkin diffuso a grandi cellule B (DLBCL) e il suo sottotipo, il Linfoma non Hodgkin primitivo del mediastino a cellule B (PMBCL), sono due forme di Linfomi non Hodgkin molto aggressive.

Il DLBCL è la forma più comune, rappresenta il 30% di tutti i Linfomi non Hodgkin (LNH) di nuova diagnosi. La prognosi di questi due tumori del sangue dipende dalle caratteristiche cliniche del paziente, dall’estensione della malattia al momento della diagnosi, dalle caratteristiche biologiche e genetiche delle cellule tumorali.

Le attuali terapie prevedono protocolli immunochemioterapici seguiti o meno da radioterapia. Il 60-70% dei pazienti può ottenere un controllo della malattia a lungo termine o la guarigione. Nei pazienti refrattari che non rispondono alle terapie o in recidiva, la strategia terapeutica standard prevede l’immunochemioterapia di seconda linea, o di salvataggio, seguita da chemioterapia ad alte dosi e trapianto di cellule staminali emopoietiche autologhe, cioè ottenute dallo stesso paziente.

Tra i Linfomi a cellule B aggressivi rientrano anche il Linfoma mantellare (MCL) e il Linfoma follicolare. Il Linfoma mantellare rappresenta il 6-7% dei LNH. Per la maggior parte dei pazienti la prognosi è generalmente sfavorevole, con una sopravvivenza mediana di 3-4 anni circa. La terapia consiste nella chemioterapia in combinazione con un anticorpo monoclonale anti-CD20 e, sebbene i pazienti rispondano parzialmente alla terapia di prima linea, la ricaduta si verifica regolarmente. La strategia terapeutica di seconda linea rimane quella di salvataggio e il trapianto. Il Linfoma follicolare è un LNH con prevalenza stimata di circa 1/3.000 e l’età media alla diagnosi è 60-65 anni. Se il Linfoma è localizzato la strategia terapeutica è la radioterapia, in quello avanzato è indicata l’immunochemioterapia. Nel caso di recidive chemiosensibili, il trattamento deve essere intensificato. Il tasso di sopravvivenza a 5 anni è dell’80-90% e la sopravvivenza media è di 10-12 anni.

Il Mieloma Multiplo

Il Mieloma Multiplo è una malattia che deriva dalla trasformazione neoplastica di una cellula della linea B linfocitaria. La malattia è caratterizzata dalla presenza di numerose alterazioni genetiche. Il MM rappresenta circa il 10% delle patologie ematologiche ed insorge tipicamente in età avanzata, con un’età media alla diagnosi di circa 60 anni.

Il trapianto di cellule staminali autologhe è la terapia d’elezione per i pazienti con età e condizioni fisiche generali ottimali. Per i pazienti più anziani, in cui il trapianto è sconsigliato per ragioni fisiche, i trattamenti prevedono l’utilizzo in combinazione di numerosi farmaci. A prescindere dalle prime fasi di trattamento, sia per chi ha effettuato un trapianto o meno, viene effettuata una terapia di mantenimento che riesce a contenere la malattia e lo stato di remissione della stessa.

Efficacia ed effetti collaterali

Le terapie CAR-T rispetto alle terapie convenzionali permettono di ottenere remissioni complete anche in fase di malattia molto avanzata.

Negli studi clinici valutati ai fini dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC) della terapia CAR-T per la Leucemia Linfoblastica Acuta a cellule B refrattaria, in recidiva post-trapianto o in seconda o ulteriore recidiva, l’81% dei pazienti ha ottenuto una remissione completa della leucemia.

Per il trattamento del Linfoma diffuso a grandi cellule B e del Linfoma primitivo del mediastino a cellule B dopo fallimento di due o più linee di terapia sistemica, negli studi clinici si è osservato che il 40-47% dei pazienti che ha ricevuto la terapia CAR-T ha ottenuto una remissione completa del Linfoma.

Tuttavia, molto resta ancora da capire e da studiare rispetto alla sicurezza e all’efficacia di queste cure il cui utilizzo è associato al rischio di eventi talvolta gravi, quali:

• sindrome da rilascio di citochine;
• tossicità neurologica;
• riduzione dei linfociti B e degli anticorpi.

Dove vengono somministrate

Le terapie CAR-T possono essere somministrate in un numero limitato di Centri di ematologia e onco-ematologia, pediatrica e per adulti, ad alta specializzazione per il trattamento delle leucemie e dei linfomi, con specifici requisiti (tra cui la disponibilità di accesso alla terapia intensiva) e autorizzazioni per le terapie cellulari.

In Italia sono al momento 29 i Centri specializzati in ematologia e onco-ematologia in cui si effettuano le infusioni di CAR-T identificati dalle Regioni sulla base dei requisiti e le caratteristiche previste per legge:

• la certificazione del Centro Nazionale Trapianti in accordo con le Direttive UE;
• l’accreditamento JACIE 7.0 per il trapianto allogenico;
• la presenza di un Centro di aferesi e di un laboratorio per la criopreservazione con personale qualificato e adeguatamente formato;
• la disponibilità di un’Unità di terapia intensiva e la presenza di un team multidisciplinare adeguato alla gestione clinica del paziente e delle possibili complicanze.

I costi delle terapie CAR-T

Le terapie CAR-T sono estremamente costose. Per le prime terapie che hanno ricevuto l’autorizzazione al commercio da EMA, l’AIFA ha inizialmente negoziato un modello di rimborso secondo la modalità del Risk sharing conosciuto con il nome di “payment at result”. Tale modello di rimborso è stato approvato in corrispondenza dell’apertura dei registri di monitoraggio rispettivamente di Tisa-cel e Axi-cel. Secondo tale modello, il SSN è tenuto a pagare il farmaco solo se ne veniva dimostrata l’efficacia terapeutica secondo condizioni negoziali. Il pagamento veniva suddiviso in tranche, che nel caso di Tisa-cel partivano dall’infusione e seguivano a 6 e 12 mesi di distanza, mentre per quanto riguarda Axi-cel, le tranche erano fissate a 6, 9 e 12 mesi di distanza dall’infusione. Questo meccanismo di rimborso implicava che il SSN potesse remunerare completamente soltanto i pazienti che effettivamente traevano beneficio dal trattamento, in caso contrario il farmaco erogato era a carico dell’azienda farmaceutica. Il precedente meccanismo di rimborso (risalente al 2019) – a partire da dicembre 2022 per Axi-cel e da agosto 2023 per Tisa-cel – è stato semplificato a favore di uno sconto obbligatorio sul prezzo ex factory da praticarsi alle strutture del SSN (pubbliche e private accreditate). I nuovi prezzi di cessione, inferiori ai precedenti, incorporano i benefici che potevano derivare dal meccanismo di payment at result grazie alle confermate evidenze cliniche emerse dall’analisi dei dati di efficacia e sicurezza presenti nei registri di monitoraggio. Inoltre, la cessione dei lotti fuori specifica (OOS) rimane a titolo gratuito.

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