Un recente studio del MIT ha rivelato un nuovo meccanismo d’azione per il farmaco chemioterapico 5-fluorouracile (5-FU), utilizzato dagli anni ’50 per trattare diversi tipi di cancro, tra cui quelli del colon e del tratto digerente. Questa scoperta potrebbe cambiare il modo in cui i medici combinano i farmaci per trattare i tumori gastrointestinali, rendendo la terapia più efficace per alcuni pazienti.

Un meccanismo sorprendente

Fino ad oggi, i medici ritenevano che il 5-FU agisse principalmente danneggiando i blocchi del DNA, impedendo così alle cellule tumorali di riparare il proprio materiale genetico. Tuttavia, lo studio condotto dal laboratorio del professor Michael Yaffe, direttore del MIT Center for Precision Cancer Medicine, ha dimostrato che nei tumori del colon e in altri tumori gastrointestinali il 5-FU colpisce principalmente l’RNA, non il DNA, interrompendo la sintesi dell’RNA e causando la morte cellulare. Questo ribalta una convinzione che ha influenzato per decenni le strategie terapeutiche nel trattamento del cancro.

Yaffe spiega che il nuovo meccanismo riguarda il danno all’RNA, non al DNA, come precedentemente ipotizzato, e sottolinea: “I libri di testo implicano gli effetti del farmaco sul DNA come meccanismo in tutti i tipi di cancro, ma i nostri dati mostrano che il danno all’RNA è ciò che è veramente importante per i tumori gastrointestinali, dove il farmaco è clinicamente utilizzato”.

Ripensare le combinazioni di farmaci

Tradizionalmente, il 5-FU viene somministrato insieme a farmaci come oxaliplatin o irinotecan, che danneggiano il DNA nelle cellule tumorali. Si pensava che l’azione combinata di questi farmaci fosse sinergica, poiché il 5-FU interrompe la sintesi dei nucleotidi, privando le cellule tumorali degli strumenti necessari per riparare il DNA danneggiato. Tuttavia, il nuovo studio ha scoperto che queste combinazioni non ottengono gli effetti sperati. Anzi, in molti casi, l’azione dei farmaci risulta addirittura meno efficace.

I ricercatori hanno testato le combinazioni di 5-FU e oxaliplatin su cellule di cancro al colon coltivate in laboratorio, scoprendo che i farmaci non erano sinergici. Karl Merrick, autore principale dello studio, ha osservato che in molti casi uno dei farmaci annullava l’effetto dell’altro. La conferma di questa inefficacia è arrivata anche dall’analisi dei dati clinici dei pazienti affetti da cancro al colon, condotta dal gruppo di ricerca di Adam Palmer dell’Università della Carolina del Nord. I risultati hanno mostrato che i pazienti non traggono benefici significativi dalla combinazione di questi farmaci.

Il ruolo cruciale dell’RNA ribosomiale

I ricercatori hanno scoperto che il 5-FU viene metabolizzato all’interno delle cellule in due prodotti: uno che viene incorporato nei nucleotidi del DNA e un altro che interferisce con l’RNA. È quest’ultimo ad avere un effetto più devastante sulle cellule del cancro del colon, in quanto danneggia l’RNA ribosomiale, un componente cruciale per la sintesi delle proteine. Se una cellula non può produrre nuovi ribosomi, non è in grado di funzionare correttamente e di sostenere la propria crescita. Questo porta le cellule tumorali alla morte.

Il danno all’RNA ribosomiale sembra scatenare un processo di autodistruzione nelle cellule attraverso un segnale di apoptosi. I ricercatori stanno ancora studiando il meccanismo esatto, ma ipotizzano che il rilevamento degli RNA danneggiati nei lisosomi della cellula attivi una risposta di morte cellulare.

Nuove opportunità terapeutiche

Questa scoperta suggerisce che il 5-FU potrebbe essere più efficace se combinato con farmaci che stimolano la produzione di ribosomi, aumentando il danno all’RNA. In laboratorio, i ricercatori hanno dimostrato che l’inibizione di KDM2A, una molecola che sopprime la produzione di ribosomi, aumenta l’efficacia del 5-FU nelle cellule tumorali.

Inoltre, questi risultati potrebbero spiegare perché la combinazione di 5-FU con farmaci che danneggiano il DNA non funziona come previsto. Alcuni farmaci, infatti, bloccano la produzione di ribosomi, riducendo così l’effetto del 5-FU sull’RNA. Un’alternativa potrebbe essere somministrare questi farmaci in momenti diversi, consentendo a ciascuno di esercitare il massimo effetto senza interferire con l’altro.

Prossimi passi

Yaffe e il suo team stanno pianificando sperimentazioni cliniche per testare nuove combinazioni di 5-FU con farmaci che potenziano i suoi effetti sull’RNA. Inoltre, sperano di identificare biomarcatori, come l’RNA polimerasi I, che potrebbero indicare quali pazienti risponderebbero meglio a queste combinazioni.

Grazie a questa ricerca innovativa, finanziata da diverse istituzioni tra cui i National Institutes of Health e l’Ovarian Cancer Research Fund, si aprono nuove prospettive per il trattamento del cancro, con la possibilità di migliorare l’efficacia della chemioterapia per migliaia di pazienti in tutto il mondo.

In queste immagini, i tumori che clinicamente traggono beneficio dai trattamenti con 5-fluorouracile (5-FU) sono mostrati mentre rispondono ai suoi effetti dannosi per l’RNA. Le linee cellulari di vari tipi di tumore sono state valutate per la loro sensibilità ai nuovi trattamenti e colorate in blu con DAPI e in verde con colorazione Nucleolin.

Crediti:Immagine: Per gentile concessione dei ricercatori