Fabio Ciceri, Past President GITMO e Direttore Unità di Ematologia Trapianto di Midollo Osseo, IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano, Professore Ordinario di Ematologia, Università Vita-Salute San Raffaele di Milano

Le recidive post trapianto allogenico non sono infrequenti. Qual è la loro incidenza? Quali sono i meccanismi alla base della recidiva post trapianto?

La recidiva è la causa principale di fallimento del trapianto; infatti, se osserviamo 100 casi di fallimento la recidiva è la causa più frequente almeno nel 60% di questi. L’incidenza della recidiva è variabile ed è in funzione della gravità della malattia, se questa è aggressiva è più probabile che si manifesti una ricaduta, ma soprattutto la recidiva è in funzione di quello che era il grado di risposta terapeutica della malattia ottenuta prima del trapianto. Se la malattia prima del trapianto era ben controllata e al di sotto del livello minimo della possibile detenzione (malattia residua minima negativa) la probabilità di recidiva è bassa; al contrario se la malattia era ancora presente e manifesta al momento del trapianto, l’incidenza di recidiva è più alta. Esiste, quindi, una linearità dell’incidenza che è in funzione dello stato di malattia pre-trapianto. Questa è la ragione per cui, stabilita l’indicazione al trapianto, l’obiettivo di raggiungere la migliore risposta terapeutica pre-trapianto è molto importante per ottenere la migliore garanzia di avere dopo il trapianto una finestra di remissione che è quella che consente al sistema immunitario del donatore di instaurare una risposta immunitaria, controllare la malattia e guarirla in modo definitivo. In altri termini, nella fase immediata post trapianto si scatena una sorta di gara a chi corre più veloce tra la malattia, che se è aggressiva è spesso veloce, e il sistema immunitario, che richiede almeno qualche mese prima di essere ben attecchito e capace di esercitare il controllo. Questa è la ragione per cui, oggi, nella fase post trapianto, nei malati che sappiamo essere ad alto rischio di recidiva abbiamo la possibilità di applicare terapie farmacologiche che, sebbene non definitivamente curative pre-trapianto, possono aiutare a contenere e controllare la crescita della malattia proprio nella fase precoce a maggior rischio di recidiva. Queste terapie consistono in farmaci ipometilanti, come il venetoclax, e nel caso di mutazioni specifiche della malattia come FLT3, si utilizzano farmaci inibitori specifici in una logica di profilassi. Oggi sappiamo, da studi accurati promossi anche dal nostro gruppo, che i processi biologici che possono spiegare la recidiva leucemica, sono sostanzialmente tutti legati a meccanismi di tipo immunologico; il fallimento del trapianto è nei fatti il fallimento del controllo immunologico da parte del donatore il cui sistema immunitario fallisce nel controllare la malattia attraverso tre meccanismi distinti e mutuamente esclusivi:

• il primo, il cosiddetto “HLA loss”, è un meccanismo che ha a che fare con una alterazione genomica a carico della leucemia che perde pezzi di Dna, le cosiddette “delezioni” di interi geni, che codificano per le molecole della istocompatibilità (HLA). Queste molecole permettono che il sistema immune del donatore riconosca come ‘diversa’ la leucemia. In conseguenza di queste delezioni, la leucemia risulta ‘nuda’ in quanto perde l’espressione delle molecole dell’istocompatibilità che permettono al sistema immunitario del donatore di riconoscere la leucemia come diversa;
• il secondo meccanismo è di tipo funzionale per cui la perdita dell’espressione di queste molecole è determinata da una mancata trascrizione ed espressione (downregulation) delle proteine codificate. Questo è un meccanismo di tipo epigenetico, che ha a che fare con il controllo dell’espressione genica;
• il terzo fa riferimento ai complessi meccanismi di inibizione che il tumore è in grado di indurre nelle cellule immunitarie che lo aggrediscono. Il microambiente tumorale induce nei linfociti, le cellule immunitarie del donatore, una iper-espressione di recettori inibitori che ne bloccano la funzione citotossica. Il linfocita riconosce la cellula leucemica ma non riesce a ucciderla perché riceve il segnale (immunecheckpoint) “non mi mangiare”, fermati.

La conoscenza di questi tre meccanismi non ha solo un valore scientifico ma anche un importante valore clinico. Infatti, è possibile, attraverso un esame del midollo del paziente, stabilire qual è di questi tre, il meccanismo in atto in quel determinato paziente; a quel punto si può intervenire con una scelta mirata. Nel primo caso, l’HTA loss, bisogna cambiare donatore e poiché non tutti gli antigeni vengono persi ma solo alcuni, un nuovo donatore è potenzialmente in grado di riconoscerli dopo un ulteriore trapianto. Nel secondo meccanismo si usano i farmaci ipometilanti, che hanno un impatto sui meccanismi epigenetici, come l’azacitidina. Il terzo meccanismo, caratterizzato dall’iper-espressione dei recettori inibitori sulle cellule linfocitarie, è aggredibile dai farmaci immunoncologici, i cosiddetti checkpoint inhibitors (nivolumab e altri) che, interferendo con l’inibizione, la sbloccano e inducono una risposta antitumorale. La prospettiva futura è dunque di studiare la leucemia recidivata per impostare una terapia personalizzata.

È possibile identificare i pazienti più a rischio di recidiva? Quali strategie terapeutiche si mettono in atto per migliorare l’efficacia a lungo termine del trapianto?

Assolutamente sì, sono i pazienti che hanno il più alto carico di malattia pre-trapianto e sono quelli per i quali si cerca di fare qualcosa di preventivo nella fase di pre-trapianto. Il trapianto è di fatto una immunoterapia e come tutte le immunoterapie l’efficacia a lungo termine aumenta e si ottimizza facendo in modo che il donatore possa riconoscere la leucemia come diversa e che possa, quindi, veramente aggredirla. Oggi, la strategia più importante è quella di scegliere un donatore che possa potenzialmente essere più reattivo di quella specifica leucemia. Questa è la vera grande sfida: un donatore killer sulla base di quello che sappiamo dell’espressione della malattia.